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Doctorant H/F en Génomique - Régulation de la dynamique de réplication de l'ADN par la chromatine - M/F

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Informations générales

Référence : UMR8197-NATBOI-016
Lieu de travail : PARIS 05
Date de publication : mardi 16 avril 2019
Nom du responsable scientifique : Olivier Hyrien
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2019
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Objectifs et profil du candidat
Le sujet de thèse consiste à comprendre le rôle de la structure et des modifications de la chromatine dans la dynamique spatiotemporelle de réplication du génome chez la levure S. cerevisiae. Ce projet multidisciplinaire fait appel à la biologie moléculaire, à la bioinformatique et à l'analyse physico-mathématique.
Idéalement, le candidat aura un profil interdisciplinaire combinant une formation dans ces trois domaines. Des profils monodisciplinaires de bon niveau sont également recevables. Selon ses compétences et ses intérêts, le candidat contribuera aux aspects expérimentaux, aux techniques d'analyse du signal et d'intelligence artificielle et/ou à la modélisation mathématique. Une connaissance du séquençage nanopore serait appréciée mais n'est pas un prérequis.

Présentation détaillée du projet de recherche
L'objectif général du laboratoire est la compréhension du programme spatiotemporel de réplication des génomes eucaryotes. Ce programme assure la transmission fidèle de l'information génétique lors de la division cellulaire. Ses perturbations sont impliquées dans le cancer et d'autres maladies. Sa compréhension nécessite de déterminer la position, l'efficacité et le moment de déclenchement des origines de réplication, la vitesse de progression des fourches de réplication, et la variabilité intercellulaire de ces paramètres, sur l'ensemble du génome.
La réplication de l'ADN se déroule dans le contexte de la chromatine. Les nucléosomes, formés d'octamères d'histones entourés par 147 pb d'ADN, restreignent l'accès des protéines de réplication à l'ADN. Lors de la réplication, les nucléosomes sont désassemblés pour permettre le recrutement et la progression de la machinerie de réplication, puis réassemblés dans le sillage de la fourche de réplication. L'affinité des nucléosomes pour l'ADN peut ainsi affecter le déclenchement des origines comme la progression des fourches. De nombreuses modifications réversibles des histones (acétylation, méthylation, etc.) peuvent modifier cette affinité ou faciliter le recrutement de facteurs régulateurs spécifiques. Cependant, on sait encore peu de choses du rôle des modifications des histones dans la régulation de la réplication de l'ADN.
Récemment, nous avons développé chez la levure S. cerevisiae une méthode révolutionnaire de cartographie de la réplication en molécule unique et à haut débit, basée sur l'incorporation d'analogues de nucléotides au cours de la réplication et leur détection par séquençage nanopore. Cette approche permet d'obtenir simultanément la séquence et le statut réplicatif de longues molécules d'ADN (de 10 kb à 1000 kb), et donc de quantifier l'initiation, l'élongation et la terminaison de la réplication, molécule par molécule, en toute position du génome.
Le projet de thèse utilisera cette nouvelle méthodologie pour comprendre le rôle de certaines modifications d'histones dans la propagation des fourches de réplication chez la levure S. cerevisiae. Outre la réalisation d'expériences biologiques, faisant appel à des mutants déficients en régulateurs et modificateurs de la chromatine, ou des mutants ponctuels d'histones, ce projet nécessitera le développement de nouveaux outils de bioinformatique, d'apprentissage automatique et de modélisation mathématique pour le traitement des données de séquençage nanopore. Les résultats permettront de déterminer le taux de déclenchement des origines et la distribution des vitesses des fourches de réplication sur l'ensemble du génome, dans les mutants comme dans la souche de référence, ainsi que l'effet de ces mutations sur la stabilité du génome. La méthodologie sera ensuite appliquée au génome humain.

Références

1. Hennion M, Arbona JM, Cruaud C, Proux F, Le Tallec B, Novikova E, Engelen S, Lemainque A, Audit B, Hyrien O (2018) Mapping DNA replication with nanopore sequencing. BioRxiv, Sep 25, 2018, doi: 10.1101/426858.

2. Petryk N, Kahli M, d'Aubenton-Carafa Y, Jaszczyszyn Y, Shen Y, Sylvain M, Thermes C, Chen CL, Hyrien O (2016) Replication landscape of the human genome. Nature Comm., 7, 10208. doi: 10.1038/ncomms10208.

3. Bar-Ziv R, Voichek Y, Barkai N. (2016) Chromatin dynamics during DNA replication. Genome Res. Sep;26(9):1245-56. doi: 10.1101/gr.201244.115.

Contexte de travail

Les recherches seront menées à l'Institut de Biologie de l'Ecole Normale Supérieure (IBENS; https://www.ibens.ens.fr/), au coeur du quartier latin à Paris, dans un environnement scientifique et intellectuel de premier plan. De brefs déplacements à Lyon et à Tel-Aviv (2-3 fois par an) sont à prévoir dans le cadre d'interactions avec les équipes collaboratrices. Le contrat doctoral sera géré par le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), principale agence de recherche scientifique française.

Informations complémentaires

Le candidat devra être titulaire d'un Master et/ou d'un diplôme d'ingénieur au moment du recrutement. Les candidatures devront inclure un CV détaillé ; au moins deux références (personnes susceptibles d'être contactées) ; une lettre de motivation d'une page ; un résumé d'une page des stages effectués en laboratoire ; les notes de Master ou d'école d'ingénieur. Les questions peuvent être adressées à hyrien@biologie.ens.fr

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