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Etude des mécanismes cellulaires impliqués dans le déconditionnement musculaire: prévention par l'activité physique. (H/F)

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : samedi 4 juin 2022

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Informations générales

Référence : UMR8104-FLOBRI-001
Lieu de travail : PARIS 14
Date de publication : samedi 14 mai 2022
Nom du responsable scientifique : Florian Britto et Thierry Launay
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

De nombreuses conditions pathologiques chroniques (Obésité, sédentarité, BPCO, diabètes, cachexie cancéreuse, immobilisation, traitement aux glucocorticoïdes, sarcopénie etc…) provoquent un déconditionnement musculaire entraînant une altération de la fonction du muscle, une perte d'autonomie, une réduction de la qualité de vie, ainsi qu'une augmentation des hospitalisations et de la mortalité des patients. L'identification des mécanismes impliqués dans le déconditionnement musculaire est de ce fait un objectif socio-économique très important. Le développement de stratégies thérapeutiques permettant de conserver la fonction musculaire des patients est également un enjeux majeur dans le traitement de ces pathologies.
De façon intéressante, le déconditionnement musculaire touche spécifiquement les fibres les plus rapides (type IIx chez l'homme et IIb chez le rongeur) dans ces conditions patho-physiologiques. En effet, les fibres de type IIx vont être les premières à s'atrophier ou à mourir dans les cas les plus graves comme les neuropathies périphériques. Le premier objectif de ce projet est d'identifier les mécanismes responsables de l'atteinte spécifique des fibres rapides aux cours du déconditionnement musculaire.L'activité physique est à ce jour le seul traitement efficace pour prévenir (ralentir) le déconditionnement musculaire. Cependant, les conditions pathologiques cités précédemment provoquent une résistance à l'anabolisme (réduction des effets de l'exercice ou des supplémentations nutritionnelles). Le deuxième objectif de cette étude est d'identifier les mécanismes responsables des effets protecteurs de l'activité physique sur le déconditionnement musculaire et de la résistance à l'anabolisme observée chez les patients.Objectifs scientifiques/hypothèses/problématiques.
Le projet se propose de mettre en évidence les mécanismes cellulaires impliqués dans le déconditionnement musculaire (incluant la résistance à l'anabolisme) et les mécanismes de protection induit par l'activité physique. Basés sur la littérature et nos résultats préliminaires nous faisons l'hypothèse que : i) les fibres rapides sont génétiquement plus sensible à l'atrophie et résistante à l'hypertrophie, ii) que la sédentarité (associée aux pathologies chronique) qui est connue pour induire le phénotype rapide est un facteur aggravant du déconditionnement musculaire, iii) inversement, l'entrainement d'endurance protègerait le muscle du déconditionnement en convertissant les fibres rapides en fibres plus lentes contournant de ce fait les programmes génétiques atrophiques ou de résistance à l'hypertrophie.
Afin de vérifier nos hypothèses nous soumettrons des souris sauvages sédentaire ou actives (activité volontaire sur roue) à un déconditionnement musculaire induit par un traitement à la Dexaméthasone ou à un protocole d'entrainement de résistance (roue d'activité avec résistance croissante). Pour prouver que nos résultats sont bien liés à la typologie des fibres, nous possédons au laboratoire un mutant murin conditionnel pour le facteur de transcription responsable de l'expression du phénotype rapide SIX1. Nous avons montré que la délétion de Six1 conduit au phénotype lent ce qui conférerait d'après notre hypothèse aux souris Six1-/- une résistance au déconditionnement musculaire même en condition de sédentarité ainsi qu'une meilleure réponse à l'hypertrophie. Nous proposons ensuite de décrire plus en détail les mécanismes moléculaires pouvant expliquer ces différences de réponses entre les types de fibres.
La littérature et les résultats préliminaires que nous avons obtenus nous permettent notamment d'émettre l'hypothèse que les protéines, REDD1, REDD2, Deptor, Myostatine et AMPK pourraient être impliquées dans les processus d'atrophies spécifique des fibres de types IIx/IIb ainsi que dans leur résistance à l'anabolisme. Nous testerons notamment l'implication de REDD1 dans l'atrophie spécifique des fibres rapides au cours de l'atrophie musculaire induite par les glucocorticoïdes chez des souris sédentaires Redd1-/- (KO muscle spécifique inductibles présentes aux laboratoires).

Contexte de travail

Cette thèse aura lieu à l'Institut Cochin UMR8104 CNRS/Université de Paris Cité/INSERM (U1016) et sera financé dans le cadre du projet GDR-Sport. L'institut Cochin est situé au coeur de Paris (14ème arrondissement) et regroupe de nombreuses équipes de recherche travaillant sur des sujets très variés. La thèse aura lieu dans l'équipe Développement Neuromusculaire, Génétique et Physiopathologie (dirigée par Pascal Maire et Athanassia Sotiropoulos) sous la tutelle de Florian Britto (MCU STAPS) et Thierry Launay (MCU STAPS). Les travaux de l'équipe se focalisent sur l'identification des mécanismes cellulaires impliqués dans la plasticité musculaire dans des conditions pathologiques et physiologiques.

Profil et compétences requises:
-Diplôme de Master à la date du recrutement (01/10/2022)
-Connaissances en physiologie musculaire, physiologie de l'exercice, biologie cellulaire et bio-informatique

Pièces à fournir pour candidater:
-CV
-lettre de motivation
-Relevé de note de master
-Lettre de recommandation

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