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Thèse en imagerie photoacoustique biomédicale : accumulation de nanovecteurs marqués dans un modèle murin d'arthrite (H/F)

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : lundi 17 mai 2021

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Informations générales

Référence : UMR7371-JERGAT-001
Lieu de travail : PARIS 06
Date de publication : lundi 26 avril 2021
Nom du responsable scientifique : Jérôme Gateau
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Les nanoparticules en tant que nanovecteurs (NVs) de principes actifs pourraient profondément modifier le traitement de maladies courantes telles que la polyarthrite rhumatoïde au cours des 15 prochaines années [1,2]⁠. L'action thérapeutique des NVs repose sur leur accumulation au niveau du site de la réaction inflammatoire, suivie par la délivrance du principe actif. L'hétérogénéité de l'accumulation influence la réponse thérapeutique. Ainsi, une sélection des patients sur la base d'une imagerie de l'accumulation de NVs marqués permettrait d'améliorer l'efficacité de traitement. L'objectif de ce projet de thèse est de développer de nouvelles méthodes permettant d'imager en 3D et à haute résolution la biodistribution de NVs marqués, au niveau du site d'inflammation articulaire. Les méthodes mises au point seront validées au niveau préclinique chez la souris.

L'imagerie ultrasonore permet d'obtenir une imagerie anatomique de référence tandis que l'imagerie photoacoustique (IPA) apporte un contraste moléculaire et une sensibilité à l'accumulation des NVs. L'IPA est une modalité d'imagerie émergente [3]⁠ qui combine excitation optique et détection ultrasonore pour cartographier l'absorption optique dans les tissus biologiques. Elle peut être optimisée afin de détecter l'accumulation des NVs avec une résolution submillimétrique et de séparer spectralement des absorbeurs moléculaires [4]⁠ qui sont capable de marquer les NVs. Un scanner 3D bi-modal (ultrason et IPA) sera mis en place pour une imagerie ultrason et photoacoustique simultanée et haute fréquence afin d'atteindre une résolution spatiale de ~ 0.1 mm à 1-2 centimètres de profondeur. Le scanner sera conçu pour étudier la cinétique lente d'accumulation des NVs in vivo. Ce scanner innovant s'appuiera sur les travaux menés au laboratoire d'imagerie Biomédicale (LIB) sur la tomographie 3D ultrasonore  [5]⁠ et photoacoustique [6]. En particulier, une première version du scanner a récemment été validée in vitro, mais à plus basse fréquence ultrasonore que celle qui est nécessaire pour ce projet. L'imagerie 3D est obtenue par balayage un réseau d'imagerie ultrasonore en translation et en rotation pour obtenir un contraste et une résolution uniques.

Différents types de NVs sont prometteurs pour l'encapsulation de principes actifs pour la polyarthrite rhumatoïde en raison de leur biocompatibilité, biodégradabilité et faible toxicité. Trois types de NVs dont la synthèse est bien maîtrisée à l'Institut Galien Paris-Saclay (IGPS) dans l'équipe de N. Tsapis seront formulés : des nanosphères polymères, des liposomes et des nanoparticules lipidiques solides [7]⁠. Ces types de NVs possèdent des chimies, structures et propriétés mécaniques différentes qui peuvent influer sur les capacités d'accumulation au site d'inflammation. Ils offrent en outre tous une flexibilité importante dans la taille des NVs qui peuvent être formulés (50 nm à 500 nm). Ces NVs seront marqués pour l'IPA avec un absorbeur moléculaire stable dont le spectre d'absorption est différent de celui de l'hémoglobine, afin d'optimiser la détectabilité.

Les méthodes d'imagerie 3D in vivo seront ensuite combinée aux NVs marqués pour mieux comprendre les relations entre la distribution spatiale volumétrique de l'accumulation dans la zone d'inflammation et les propriétés des NVs. Une étude préclinique sera réalisée sur des modèles murins d'arthrite.

Ce projet très interdisciplinaire se situe à l'interface de l'instrumentation pour l'imagerie biomédicale (LIB) et la physicochimie des nanovecteurs (IGPS). L'étudiant.e en thèse sera rattaché.e aux deux laboratoires (LIB et IGPS) et réalisera les travaux expérimentaux de ce projet, ainsi que le traitement de données pour détecter avec une grande sensibilité la biodistribution de NVs accumulés dans le site d'inflammation. En particulier, elle/il fera le marquage et la formulation des NVs selon les méthodes établies à l'IGPS. Elle/il caractérisera les NVs marqués par les méthodes standards de caractérisation des nanovecteurs et également photoacoustiquement. L'étudiant.e en thèse réalisera également le développement de l'imageur 3D haute fréquence au LIB. Elle/il aura en charge l'optimisation de la séquence d'acquisition, la reconstruction d'images et leur analyse à partir des méthodes déjà développées au LIB. Enfin, elle/il réalisera les expériences in vivo sur les modèles murins et analysera les images.


Le calendrier indicatif associé à ses travaux est :
• 0 à 12 mois : développement de l'imageur haute fréquence in vivo et sa validation. Formulation et caractérisation des premiers NVs marqués.
• 12 à 24 mois : imagerie de l'accumulation de NVs marqués dans le site d'inflammation articulaire. Synthèse de plusieurs types de NVs marqués.
• 24 à 36 mois : comparaison de l'accumulation in vivo de différents NVs marqués. Analyse des facteurs structuraux et mécaniques influant sur leur accumulation. Analyse de la qualité et de la résolution spatiale de l'évaluation in vivo de l'accumulation par IPA.

Bibliographie
1. 2016-2030 SRIA, Nanomedicine Strategic Research & Innovation Agenda 2016–2030: Creating Junctions for Healthcare (2016).
2. Q. Wang and X. Sun, "Recent advances in nanomedicines for the treatment of rheumatoid arthritis," Biomater. Sci. 5, 1407–1420 (2017).
3. P. Beard, "Biomedical photoacoustic imaging.," Interface Focus 1, 602–31 (2011).
4. J. Weber, P. C. Beard, and S. E. Bohndiek, "Contrast agents for molecular photoacoustic imaging.," Nat. Methods 13, 639–50 (2016).
5. T. Lucas, I. Quidu, S. L. Bridal, and J. Gateau, "High-Contrast and -Resolution 3-D Ultrasonography with a Clinical Linear Transducer Array Scanned in a Rotate-Translate Geometry," Appl. Sci. 11, 493 (2021).
6. J. Gateau, M. Gesnik, J.-M. J.-M. Chassot, and E. Bossy, "Single-side access, isotropic resolution, and multispectral three-dimensional photoacoustic imaging with rotate-translate scanning of ultrasonic detector array," J. Biomed. Opt. 20, 056004 (2015).
7. M. Lorscheider, N. Tsapis, M. ur-Rehman, F. Gaudin, I. Stolfa, S. Abreu, S. Mura, P. Chaminade, M. Espeli, and E. Fattal, "Dexamethasone palmitate nanoparticles: An efficient treatment for rheumatoid arthritis," J. Control. Release 296, 179–189 (2019).

Profil et compétences attendus:
- Master 2 (ou équivalent) avec des connaissances en physique des ondes, instrumentation et un goût pour la physico-chimie
- Fort intérêt pour l'expérimentation et l'analyse des données expérimentales
- Compétences en programmation et en traitement du signal et des images
- Goût pour le travail interdisciplinaire : physique, chimie et biologie (impliquant de bonnes compétences de communication
- Bonnes capacités relationnelles (enthousiasme pour la recherche), capable de travail de façon indépendante aussi bien qu'en équipe, prise d'initiatives
- Bonne maitrise de l'anglais

Pour candidater, merci d'envoyer :
• Un curriculum vitae
• Une lettre de motivation
• Une copie des relevés de notes de Master 1, Master 2 et/ou Ecole d'ingénieurs
• Une description des travaux antérieurs (max. 3 pages)
• Lettres de recommandations éventuelles

Contexte de travail

L'étudiant.e en thèse sera embauchée par le CNRS, l'un des plus prestigieux organisme de recherche francais. Ce projet de thèse est financé directement par le CNRS par la Mission pour les initiatives transverses et interdisciplinaires (https://miti.cnrs.fr/) à travers le programme 80 Prime. Pour ce projet interdisciplinaire, l'étudiant.e en thèse sera encadré.e dans deux équipes de recherches travaillant respectivement sur l'imagerie biomédicale photoacoustique (Equipe: Développement d'imagerie et de thérapie ciblée pour le cancer et l'inflammation , Laboratoire d'imagerie Biomedical, LIB , https://www.lib.upmc.fr/) et l'ingénierie de nanoparticules (Equipe: Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique, Institut Galien Paris Saclay, IGPS, http://www.umr-cnrs8612.universite-paris-saclay.fr/ ). Le LIB est situé dans le Centre de Recherche des Cordeliers (CRC, Paris 06). Le laboratoire a une expertise reconnue dans le développement de méthodes d'imagerie basée sur l'utilisation d'ondes ultrasonores, telles que l'imagerie échographique et l'imagerie photoacoustique. Des équipements de pointes (Laser nanoseconde accordable, échographe programmable, platines motorisées de précision) disponibles au LIB seront utilisés, et l'expérience acquise par l'implémentation de versions précédentes de l'imageur 3D facilitera la mise en place du nouveau scanner. L'IGPS est située dans la faculté de Pharmacie de l'université Paris Saclay (Châtenay-Malabry). C'est un institut reconnu internationalement pour le développement de nouveaux systèmes de délivrance de principe actif et d'agents de contraste pour l'imagerie biomédicale. L'IGPS possède tous les équipements pour synthétiser, caractériser et étudier les nanoparticules. L'expérimentation animale sera réalisée sur la plateforme d'imagerie du vivant de l'Institut Cochin (Paris).
La thèse sera rattachée à l'école doctorale “Pierre Louis de santé publique: Epidémiologie et Sciences de l'Information Biomédicale” (ED393, http://www.ed393.upmc.fr/) de Sorbonne Université dispensant les formations et crédits doctoraux.

Contraintes et risques

Risque laser. Des équipement de protection sont fournis. Les bonnes pratiques de sécurité seront enseignées/rappelées et devront être suivies.
Travail sur des modèles animaux. Les formations réglementaires seront suivit pas l'étudiant.e .

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