En poursuivant votre navigation sur ce site, vous acceptez le dépôt de cookies dans votre navigateur. (En savoir plus)

Doctorat-Projet MICTRI: modelisation de la croissance tumorale et des interactions avec le système immunitaire (H/F)

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : mardi 11 mai 2021

Assurez-vous que votre profil candidat soit correctement renseigné avant de postuler. Les informations de votre profil complètent celles associées à chaque candidature. Afin d’augmenter votre visibilité sur notre Portail Emploi et ainsi permettre aux recruteurs de consulter votre profil candidat, vous avez la possibilité de déposer votre CV dans notre CVThèque en un clic !

Faites connaître cette offre !

Informations générales

Référence : UMR7351-THIGOU-001
Lieu de travail : NICE
Date de publication : mardi 20 avril 2021
Nom du responsable scientifique : Thierry Goudon
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 septembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La modélisation mathématique de la croissance tumorale a suscité un grand nombre de travaux, avec des développements théoriques captivants comme des contributions à fort impact clinique. De nombreux modèles du couplage avec la réponse immunitaire reposent sur des systèmes d'équations différentielles ordinaires, parfois sophistiqués, mais qui ne peuvent complétement rendre compte de structurations complexes des quantités d'intérêt. Notre projet vise à proposer une nouvelle classe de modèles pour décrire le rôle de la structuration spatiale de la croissance tumorale, du microenvironnement tumoral et son infiltration par le système immunitaire et de confronter les prédictions numériques aux observations expérimentales obtenues à l'IPMC par des techniques innovantes d'imagerie par cytométrie de masse.

Les techniques d'imagerie par cytométrie de masse développées à l'IPMC donnent accès à la répartition spatiale d'une quarantaine de marqueurs biologiques permettant d'identifier les composants du microenvironnement tumoral (cellules cancéreuses, sous-populations de cellules immunitaires, fibroblastes associés au cancer, protéines de la matrice extracellulairevaisseaux sanguins, vaisseaux lymphatiques et nerfs) sur des sections de carcinomes épidermoïdes cutanés chez l'homme . L'ambition est de mettre au point un jeu d'équations et des méthodes numériques aptes à reproduire ces observations et ainsi d'élaborer un outil de prédiction, de diagnostic et d'optimisation des stratégies thérapeutiques. L'inspiration provient de la théorie des mélanges, sur laquelle nous avons une certaine expérience (pour des écoulements sédimentaires, d'avalanches ou biologiques) et qui a déjà fait l'objet d'applications en modélisation de la croissance tumorale . Les enjeux principaux du projet consistent à prendre en compte dans cette perspective la réponse immunitaire et de concevoir une confrontation entre expériences numériques et biologiques.

Le modèle prend la forme d'un système d'équations de convection-diffusion fortement non linéaire pour plusieurs phases en interactions -- typiquement la tumeur, les cellules immunitaires anti et protumorales et l'environnement – complété par des contraintes algébriques.

Le modèle obtenu sera probablement trop complexe pour une analyse mathématique complète, qui ne serait pas non plus l'objectif prioritaire de ce projet. Néanmoins il est important d'asseoir certaines propriétés structurelles et qualitatives du modèle par l'étude de situations simplifiées. L'analyse de tels modèles réduits, correspondants à des géométries simplifiées ou des régimes asymptotiques particuliers permet de conforter l'intuition et offre une certaine validation du modèle.

L'enjeu numérique est de bien capturer les hétérogénéités spatiales de la croissance tumorale, ce qui nécessite une méthode numérique performante. Or, si les contraintes de saturation des modèles de mélange prennent des formulations variées lorsqu'on manipule des équations continues, il n'est pas évident que l'équivalence de ces formulations soit préservée lorsqu'on aborde des versions discrétisées des équations, en vue de leur traitement numérique. Il peut en résulter des inconsistances et défauts de stabilité de nature à compromettre le calcul. Aussi, la conception des schémas numériques performants, capables de capturer la géométrie complexe de l'avancée du front tumoral est un challenge scientifique.

L'objectif de ce projet est de répondre à ces défis :

- En co-construisant un système d'équations décrivant les interactions entre croissance tumorale et réponse tumorale,

- En mettant au point un schéma numérique qui puisse simuler ces modèles complexes, capturer les phénomènes saillants de ces interactions et reproduire les structurations spatiales observées expérimentalement,

- En identifiant et calibrant les paramètres pour aller vers des résultats pertinents quantitativement.

De manière ultime, nous souhaitons proposer un outil qui puisse contribuer à la compréhension des phénomènes de récidives des carcinomes épidermoïdes cutanés et à l'élaboration de scénario de traitements, reposant sur des combinaisons entre chirurgie, chimiothérapie et immunothérapie (par exemple par anti-EGFR ou anti-PD-1). L'expérimentation numérique sur des modèles validés peut en effet permettre de guider des stratégies d'essais cliniques et d'optimisation de traitements (dose et temps d'administration) en fonction des paramètres-patients.

Pour aborder cette difficulté, les schémas numériques Discrete Duality Finite Volumes présentent des avantages conceptuels. D'une part, les inconnues numériques sont naturellement traitées de manière « décalées » (fractions volumiques et vitesses étant stockées sur des positions duales) ce qui assure de meilleures possibilités de préservation des contraintes. D'autre part, ces méthodes fonctionnent sur des maillages très généraux, un atout pour exploiter des discrétisations raffinées au voisinage des transition entre les différentes phases.

Le travail doctoral sera consacré aux quatre volets suivants, dans des proportions qui dépendront du profil du candidat retenu et de l'avancement du projet.

Modélisation : finalisation du modèle, discussion des paramètres (ordre de grandeur), calibration des coefficients à partir des données expérimentales obtenues par l'équipe de l'IPMC et les données de la littérature ;

Réduction de modèles et analyse sur des situations simplifiées (régime asymptotique, présence d'états d'équilibre et leur stabilité)

Développement d'une stratégie de résolution numérique, avec prise en compte de la préservation des propriétés structurelles du modèle ;

Simulations numériques et confrontation aux données de l'imagerie par cytométrie de masse.

Contexte de travail

La thèse se déroulera au laboratoire J. A. Dieudonné, UMR CNRS-Université Côte d'Azur, et au sein de l'équipe commune Inria COFFEE. Le laboratoire est situé sur le campus Valrose de Nice.
Le doctorant participera aux activités scientifiques du laboratoire (séminaires, groupes de travail...).
Il sera amené à collaborer de manière étroite avec des biologistes de l'IPMC, ainsi qu'avec des chercheurs de l'Institut Mathématiques de Marseille.

On en parle sur Twitter !