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Offre de thèse en biologie / oncologie (H/F)

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Français - Anglais

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Informations générales

Référence : UMR7284-SONMAR-001
Lieu de travail : NICE
Date de publication : lundi 4 novembre 2019
Nom du responsable scientifique : Sonia MARTIAL
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 6 janvier 2020
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Nouvelles stratégies de thérapies ciblées contre le médulloblastome pédiatrique : bénéfices combinés de la protonthérapie, des cytokines proangiogéniques, du VEGFC et des points de contrôle immunitaires.

Le médulloblastome, tumeur du cervelet, est la tumeur cérébrale de l'enfant la plus répandue et la plus agressive. Elle concerne dans 80% des cas des enfants de moins de 15 ans, c'est une pathologie rare chez l'adulte. Les traitements actuels associant chirurgie, radio et chimiothérapie sont très péjoratifs pour le développement du patient et sa qualité de vie, entraînant de nombreuses séquelles (motricité, posture, équilibre, élocution, concentration, etc.) et un déficit neurocognitif. Bien que le taux de guérison atteigne 70%, la rechute reste fatale en raison de la résistance au traitement et de l'hétérogénéité de la maladie (4 sous-groupes d'agressivité croissante). Pour améliorer le traitement global ou pour traiter les rechutes, de nouvelles thérapies ciblées plus efficaces et de plus faible toxicité sont nécessaires pour ces patients. Les objectifs de notre projet de recherche sont donc :
1. Nous chercherons à comprendre quels sont les moteurs moléculaires qui participent au développement des médulloblastomes. D'après nos études préliminaires, il semble que ces moteurs et/ou leur mode d'activation diffèrent selon le sous-groupe de médulloblastome. Déterminer la nature et le fonctionnement de ces moteurs permettrait d'obtenir des biomarqueurs de chaque sous-groupe et ouvrirait la voie vers des stratégies de thérapies ciblées.
2. Plusieurs familles de molécules, d'ores et déjà efficaces dans d'autres cancers, seront testées pour leurs capacités à réduire ou prévenir la croissance tumorale, et bloquer la métastase tumorale à travers les vaisseaux (sanguins, lymphatiques), voire à prévenir le développement desdits vaisseaux.
3. Le traitement des médulloblastomes comporte notamment une phase de radiothérapie par rayons X de haute énergie, très péjorative pour le développement de jeunes enfants, et susceptible d'induire de nombreuses séquelles et cancers secondaires. L'apparition de la radiothérapie par protons, beaucoup plus ciblée sur la tumeur et épargnant les tissus sains, représente un espoir thérapeutique. Nous chercherons à savoir si cette technique d'irradiation apporte une réelle amélioration biologique par rapport aux rayons X.
4. L'une des caractéristiques des cellules cancéreuses est de parvenir à masquer au système immunitaire les protéines de surface qui les feraient reconnaître comme corps étranger par ce dernier. C'est le phénomène d'anergie, grâce auquel les cellules cancéreuses ne sont pas détruites par les anticorps du patient. Nous développerons des stratégies thérapeutiques permettant la réactivation du système immunitaire antitumoral (immunothérapie), au cours d'une étude préclinique sur des modèles animaux en cours d'élaboration.
5. Nous analyserons les données cliniques obtenues par nos collaborateurs des hôpitaux de Marseille et de l'Université de Newcastle pour y rechercher nos cibles moléculaires d'intérêt. Nous serons également en mesure d'analyser des échantillons de médulloblastomes provenant du CHU de Nice.

Méthodologie
Tests in vitro
L'agressivité tumorale sera évaluée dans des modèles de MB déjà disponibles au laboratoire : cellules inactivées pour le VEGFC (technologie CRISPR-Cas9) ou surexprimant le gène (transduction cellulaire). D'autres modèles seront construits : cellules résistantes aux inhibiteurs de CXCR1/2, cellules résistantes à l'irradiation par protons.
Les paramètres suivants seront mesurés :
• Prolifération cellulaire et dépendance vis-à-vis du VEGFC ; voies de signalisation impliquées
• Sensibilité cellulaire à l'irradiation, à la chimiothérapie (étoposide, vincristine), au traitement combiné (chimio-radiothérapie). Un modèle de cellules résistant à l'irradiation (deux lignées cellulaires différentes) est également disponible au laboratoire.
• Migration / invasion cellulaires ; transition épithélio-mésenchymateuse ; cellules souches
• Expression des points de contrôle immunitaires et relation avec l'expression de VEGFC et la résistance à l'irradiation et à la chimiothérapie

Tests in vivo
L'agressivité tumorale sera évaluée dans des modèles de MB déjà disponibles au laboratoire : cellules
La croissance du MB et la dissémination métastatique seront évaluées chez des souris immunodéficientes ou immunocompétentes (xénogreffes allogéniques ou orthotopiques).
• Génération, croissance et dissémination métastatique de MB (provenant de cellules VEGFCKO, VEGFC ++, de cellules résistantes à l'irradiation ou de cellules résistantes aux inhbiteurs de CXCR1/2)
• Développement des vaisseaux sanguins et des vaisseaux lymphatiques / ganglions lymphatiques / cellules immunitaires
• Sensibilité tumorale à la chimiothérapie (xénogreffes sous-cutanées / intracrâniennes de cellules des différents modèles). Influence du microenvironnement.
• Isolement des cellules dérivées de la tumeur par une procédure mise au point au laboratoire. L'effet de plusieurs immunomodulateurs sur les cellules MB résistantes à différents traitements constituera la base de l'inhibition couplée in vivo (utilisation d'anti-PD1 / PDL1, anti-CTLA4 / B7-1 / B7-2).
• Tumorigenèse avec cellules résistantes à la radio / chimiothérapie (greffes syngéniques) et traitements anti-points de contrôle immunitaires.

Corrélation clinique : études de patients
La corrélation entre le niveau de VEGFC ou de cytokines et l'agressivité / la rechute de la tumeur sera évaluée sur des échantillons de patients, dans des bases de données en ligne et dans des bases de données générées par nos collaborateurs.
• Collaboration avec les hôpitaux marseillais (Dr Nicolas André, La Timone, collection de MB inclus en paraffine)
• Collaboration avec l'Université de Newcastle (Pr. Steven Clifford, Wolfson Childhood Cancer Research Centre, 250 échantillons contenant des données transcriptomiques et cliniques, y compris la survie globale et la survie sans progression).
• Accès à des échantillons de MB inclus en paraffine provenant du CHU de Nice
• Échantillons commerciaux de tissus de MB (http://www.biomax.us/tissue-arrays)

Ainsi, au cours du projet, nous développerons de nouveaux outils thérapeutiques contre ce cancer incurable. De plus, notre projet fournira des éléments pour l'initiation de projets cliniques validant un ou plusieurs marqueurs biologiques qui permettraient une gestion sélective des patients stratifiés jusqu'à présent sur des marqueurs cliniques et génétiques insuffisamment précis. Une stratification stricte permettrait d'améliorer la qualité de vie des patients et de rationaliser les dépenses de santé.

Contexte de travail

Le doctorant bénéficiera de l'environnement, des équipements et du savoir-faire du laboratoire "Angiogenèse normale et pathologique", dirigé par le Dr. Gilles PAGES. Cette équipe travaille à la caractérisation des "mécanismes de résistance tumorale aux traitements" avec plusieurs modèles de tumeurs (rein, sein, cerveau, etc.). L'approche dite "de la paillasse au lit du patient et du lit du patient à la paillasse" est favorisée, générant des études translationnelles, en collaboration avec le Centre Antoine Lacassagne (pour l'obtention d'échantillons et l'irradiation des cellules) et le CHU de Nice (pour les études d'anatomo-pathologie).
Le laboratoire se situe au sein de l'IRCAN, institut spécialisé dans l'oncogenèse et le vieillissement et disposant de nombreuses plateformes techniques (cytométrie, imagerie, animalerie, etc.). Le projet bénéficie ainsi d'un environnement de travail tout à fait favorable et d'un ensemble de compétences très dense. L'organisation régulière de conférences dont les étudiants sont à la fois les orateurs et/ou les auditeurs favorise leur ouverture à des thématiques variées et à l'enrichissement de leur palette de compétences.

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