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Doctorant.e (H/F): Impact d'une mutation faux sens X Fragile dans le trafic des récepteurs glutamatergiques

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : lundi 31 mai 2021

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Informations générales

Référence : UMR7275-STEMAR1-003
Lieu de travail : VALBONNE
Date de publication : lundi 19 avril 2021
Nom du responsable scientifique : Stéphane MARTIN
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 27 septembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Les troubles du spectre autistique (TSA) et la déficience intellectuelle (DI) touchent des millions de personnes dans le monde et représentent un poids sanitaire et économique majeur. Ces troubles se caractérisent par une altération des fonctions cérébrales et par des anomalies de comportements sociaux représentant une cause majeure de handicap chez les enfants. Le syndrome de l'X fragile (FXS) est la forme héréditaire la plus courante d'ID et la première cause monogénique décrite de l'autisme (1). Ce trouble neurodéveloppemental résulte de mutations du gène FMR1 entraînant l'absence fonctionnelle de la protéine correspondante, la protéine de liaison à l'ARN, FMRP.

Nous avons récemment démontré que FMRP est sumoylée in vivo et que cette sumoylation dépendante de l'activité, est essentielle à la fonction neuronale de la protéine (2). La sumoylation est la conjugaison covalente de la protéine SUMO (Small Ubiquitin-like MOdifier) aux résidus lysine des protéines cibles. Elle module la dynamique des complexes multiprotéiques en empêchant et/ou en favorisant les interactions protéine-protéine et cette modification est essentielle pour établir un réseau neuronal fonctionnel (3).

Certaines mutations faux-sens X fragiles entraînent des modifications d'acides aminés proches des sites actifs de la sumoylation de FMRP. Ceci soulève la possibilité que ces mutations pourraient affecter directement la sumoylation de FMRP, ce qui impacterait sa fonction et, en retour, conduirait à la maladie. Au laboratoire, nous nous sommes concentrés sur la mutation faux sens X fragile récurrente FMRP-R138Q, qui est située à seulement 8 résidus du principal site actif de sumoylation de FMRP. Nous avons généré un modèle de souris Knock-in exprimant cette mutation X fragile dans FMRP (R138Q-KI) afin d'étudier ses conséquences fonctionnelles. Nous avons mesuré une augmentation de la densité des épines dendritiques et des altérations critiques de l'expression de surface des récepteurs AMPA glutamatergiques (AMPAR) conduisant à des défauts significatifs de plasticité synaptique et à des comportements socio-cognitifs typiques de la maladie (10). Par conséquent, l'étudiant.e sélectionné.e utilisera des techniques de pointe en matière de biochimie et d'imagerie cellulaire pour élucider les bases moléculaires de ces défauts de trafic des récepteurs AMPA. Pour cela, il/elle travaillera sur deux axes complémentaires afin de :
1- Caractériser les défauts de trafic des récepteurs AMPA dépendant de l'activité dans les neurones R138Q-KI.
2- Déterminer l'efficacité de molécules pharmacologiques visant à restaurer les défauts de trafic des récepteurs AMPA dans les neurones R138Q-KI.

Ce projet est totalement innovant et nous possédons une expertise établie de l'études du trafic des récepteurs glutamatergiques (4-6), des approches d'imagerie cellulaire (2, 6-10) et nous avons un accès unique au modèle FXS R138Q-KI.


Publications relatives au sujet :
1- Darnell J et al. Nature Neuroscience 16:1530 (2013).
2- Khayachi A., Gwizdek C., et al. Nature Communications 9:757 (2018).
3- Schorova L. & Martin S. Frontiers in Synaptic Neuroscience 8:9 (2016).
4- Martin S et al. Embo Journal 23:4749 (2004)
5- Martin S et al. Nature 447:321 (2007)
6- Martin S et al. J Biol Chem 283:36435 (2008)
7- Cassé F. & Martin S. Frontiers in Cell Neuroscience 9:367 (2015).
8- Loriol C. et al. Nature Communications 5:5113 (2014).
9- Schorova L. et al. Cellular & Molecular Life Sciences 76:3019 (2019).
10- Prieto M., Folci A., et al. Nature Communications 12:1557 (2021).

Contexte de travail

Fondé en 1989, l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire - IPMC - est un centre de recherche plurithématique en biologie du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et de l'Université Côte d'Azur (UCA). Il bénéficie de son implantation sur le site exceptionnel de Sophia Antipolis, 1ère technopole d'Europe : 2 500 entreprises, 10 000 étudiants et chercheurs, présence des principaux établissements français de recherche dans le domaine des sciences biologiques.

Les 20 équipes de recherche de classe internationale bénéficient d'un environnement technologique de haut niveau en biologie moléculaire et cellulaire, imagerie, cytométrie, analyse des biomolécules, électrophysiologie, génomique fonctionnelle et biologie intégrative.

Contraintes et risques

Pas de contraintes.
Risques biologiques et chimiques.

Informations complémentaires

Thèse financée sur l'ANR InnoVinFXS.

Joindre un CV, les noms, prénoms et contacts de deux références.

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