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H/F Doctorant

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Informations générales

Référence : UMR7275-MOUCHA-001
Lieu de travail : VALBONNE
Date de publication : mardi 30 avril 2019
Nom du responsable scientifique : Chami Mounia
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 juillet 2019
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 1 768,55 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Impact de la dysfonction mitochondriale sur la neuroinflammation dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative évolutive se caractérisant par une perte neuronale et synaptique, une neuroinflammation, et des lésions microscopiques incluant les plaques séniles correspondant à l'agrégation extracellulaire de peptides toxiques amyloïde-β (Aβ).
L'altération de la structure et de la fonction des mitochondries (i.e. réduction de l'activité de la chaine respiratoire mitochondriale (CRM) et augmentation des radicaux libres oxygénés «ROS») ont été observées post-mortem au stade précoce chez des malades Alzheimer et dans des modèles in vitro et in vivo mimant la MA. La microglie, phagocytes du système nerveux central, joue un rôle dans l'élimination « non-autonome » des agrégats protéiques dont la fonction est largement altérée lors du vieillissement et la neurodégénérescence. Ceci est soutenu par l'association de gènes microgliaux spécifiques, TREM2 et CD33 avec le développement de la MA et l'augmentation du taux des cytokines périphériques chez les patients Alzheimer. De façon intéressante, quelques études récentes soulignent l'impact de la dysfonction mitochondriale dans la neuroinflammation dans la MA.
Bien que le rôle de l'Aβ dans le dysfonctionnement des mitochondries et la neuroinflammation soit bien documenté, l'impact d'autres fragments toxiques provenant du clivage de la protéine précurseur (APP) de façon précoce au cours du développement de la maladie n'ont pas été étudié. Nous avons rapporté que l'APP et ses métabolites dont l'Aβ et les fragments C-terminaux (CTFs) sont localisés au niveau de la mitochondrie, impactant ainsi la fonction mitochondriale.
Notre projet vise à démontrer que l'accumulation précoce des APP CTFs dans les mitochondries et la dysfonction mitochondriale qui y est associée seraient impliquée dans le déclenchement d'une réponse neuroinflammatoire impliquant les cellules microgliales, aboutissant à plus long terme à l'amplification de la pathologie.
Nous allons utiliser des modèles cellulaires et des neurones dérivés des cellules IPSC « inducible pluripotent stem cells). Nous avons développé des cultures organotypiques de coupes d'hippocampes. Ce modèle ex vivo nous permettra de valider nos résultats obtenus dans les lignées cellulaires dans un contexte ou le réseau neuronal et la communication des neurones avec les cellules gliales sont maintenus. L'expression de l'APP et des fragments CTFs dans ce modèle sera obtenu par transduction des constructions virales exprimant l'APP sauvage ou portant la double mutation familiale Suédoise ou les fragments CTFs. Ces constructions seront également utilisés pour transduire des cultures primaires de neurones. La co-culture des neurones et des cellules gliales dans le système microfluidique nous permettra d'évaluer l'impact de la communication de ces deux types cellulaires sur la fonction des mitochondries et la neuroinflammation dans les deux types cellulaires. Nous utiliserons aussi des modèles de souris transgéniques mimant la MA par le développement des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires (souris 3xTg-AD). Nous avons développé également un modèle de souris exprimant le fragment CTF C99. Nous avons des résultats qui montrent que les deux modèles de souris présentent une neuroinflammation et une activation des cellules microgliales. Nous allons appliquer des approches génétiques et pharmacologiques afin de moduler l'activité de la β- et de la γ-sécrétase (enzymes impliquées dans le clivage de l'APP) et ainsi d'étudier le rôle spécifique de différents fragments toxiques de l'APP autre que l'Aβ dans la dysfonction des mitochondries et la neuroinflammation.

Nous cherchons un étudiant en thèse ayant suivi un parcours Master2 en Neuroscience/Neurobiologie ou en Biologie cellulaire. Une expérience en neuroinflammation et en expérimentation animale seraient un plus. L'étudiant doit montrer une grande motivation pour le métier de la recherche.
Le financement est déjà disponible pour une durée de 3 ans (Fondation Vaincre Alzheimer). Le début de la thèse doit se faire au mois de juillet-Aout. Cette condition est obligatoire pour la sélection du candidat.

Le candidat doit envoyer un Curriculum Vitae accompagné de ces notes en Master 1 et 2 et au moins une lettre de référence à :

Dr.Chami Mounia
mchami@ipmc.cnrs.fr

Références bibliographiques

1. Chami M*, Oulès B, Tacine R, Lagorce D, Szabadkai G, Rizzuto R and Paterlini-Bréchot P. SERCA1 truncated isoform (S1t) is a mediator of ER stress-induced apoptosis trough the control of ER/mitochondria calcium signalling cross talk. Molecular Cell. 2008. 32 (5), 641–651. *auteur correspondant. (I.F. 14,7).
2. Mbaya E, Oulès B, Caspersen C, Tacine R, Massinet H, Chrétien D, Munnich A, Rötig A, Rizzuto R, Rutter GA, Paterlini-Bréchot P and Chami M. Calcium signalling-dependent mitochondrial dysfunction and bioenergetics regulation in respiratory chain Complex II deficiency. Cell death and Differentiation. 2010. 17(12), 1855-66. (I.F. 8,3).
3. Oulès B, Del Prete D, Greco B, Zhang X, Lauritzen I, Sevalle J, Moreno S, Paterlini-Bréchot P,Trebak M, Checler F, Benfenati F, and Chami M. Ryanodine Receptor Blockade Reduces Amyloid-β Load and Memory Impairments in Tg2576 Mouse Model of Alzheimer Disease. Journal of Neuroscience. 2012. 32(34):11820-11834. (I.F. 5,98).
4. Del Prete D, Suski JM, Oulès B, Debayle D, Gay AS, Lacas-Gervais S, Bussiere R, Bauer C, Pinton P, Paterlini-Bréchot P, Wieckowski MR, Checler F, and Chami M. Localization and processing of the amyloid β precursor protein in Mitochondria-associated membranes. Journal of Alzheimer Disease. 2017. 1-22. (I.F. 3,73).
5. Bussiere R, Lacampagne A, Reiken S, Liu X, Scheuerman V, Zalk R, Martin C, Checler F*, Marks AR*, #, Chami M*, #. Amyloid β production is regulated by β2-adrenergic signaling-mediated RyR post-translational modifications. J Biol Chem. 2017 May 5. doi: 10.1074/jbc.M116.743070. *Co-dernier auteur, # auteur correspondent. (I.F. 4,1).
6. Lacampagne A, Liu X, Reiken S, Bussiere R, Meli AC., Lauritzen I, Teich AF, Zalk R, Saint N, Arancio O, Bauer C, Duprat F, Briggs CA, Chakroborty S, Stutzmann GE, Shelanski ML, Checler F*, Chami M*, #., and Marks AR*, #. Post-translational-mediated Ryanodine receptors calcium leak leads to Alzheimer's disease-like pathologies, and cognitive deficits. Acta Neuropathol, 2017, 134(5):749-767. *Co-dernier auteur, # auteur correspondent. (I.F. 15.8).
7. Goiran T, Duplan E, Chami M, Bourgeois A, Lauritzen I, El Manaa W, Dunys J, You H, Stambolic V, Maria-Biféri G, Barkats M, Pimplikar SW, Sergeant N, Colin M, Morais M, Pardossi-Piquard R, Checler F and Alves da Costa C. Presenilin/γ-secretase control of Pink-1 transcription and mitochondrial function by βAPP intracellular domain. Biol Psychiatry, 2018 May 3. pii: S0006-3223(17)31515-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.04.011. (I.F. 11,4).

Contexte de travail

Fondé en 1989 au coeur de Sophia Antipolis (1ère technopole d'Europe), sur la Côte d'Azur, l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire est un centre de recherche plurithématique en biologie, associant le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et l'Université Nice Sophia Antipolis (UNS), dans un environnement exceptionnel (CHU, Universités, Ecoles d'ingénieurs, INRIA, INRA, 1400 entreprises, 5000 étudiants et chercheurs).

Les 19 équipes de recherche de classe internationale bénéficient d'un environnement technologique de haut niveau en biologie moléculaire et cellulaire, imagerie, cytométrie, analyse des biomolécules, électrophysiologie, génomique fonctionnelle et biologie intégrative.

L'Unité, classée A+ en 2017 par l'Agence d'Evaluation de la Recherche et de l'Enseignement Supérieur (AERES), accueille plusieurs médaillés du CNRS mais également des lauréats de prix académiques.

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