En poursuivant votre navigation sur ce site, vous acceptez le dépôt de cookies dans votre navigateur. (En savoir plus)

Doctorant.e (H/F). Canal sodique NaV1.2/SCN2A & troubles du neurodéveloppement: electrophysiologie (in vivo/ex vivo/in vitro) & comportement.

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : jeudi 12 août 2021

Assurez-vous que votre profil candidat soit correctement renseigné avant de postuler. Les informations de votre profil complètent celles associées à chaque candidature. Afin d’augmenter votre visibilité sur notre Portail Emploi et ainsi permettre aux recruteurs de consulter votre profil candidat, vous avez la possibilité de déposer votre CV dans notre CVThèque en un clic !

Faites connaître cette offre !

Informations générales

Référence : UMR7275-MASMAN-003
Lieu de travail : VALBONNE
Date de publication : jeudi 22 juillet 2021
Nom du responsable scientifique : Massimo MANTEGAZZA
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Les canaux Na+ dépendant du voltage (Nav) sont essentiels à la génération et à la propagation des potentiels d'action (PA), et les mutations de l'isoforme Nav1.2 (gène SCN2A) provoquent des troubles du neuro-développement dont le spectre clinique est remarquablement large. En particulier, de nombreuses mutations de Nav1.2 sont à l'origine de graves troubles neuro-développementaux de l'enfance tardive (LICND), qui apparaissent entre l'âge de 3 mois et de quelques années : a) encéphalopathies épileptiques et du développement (EED) avec divers degrés de troubles du spectre autistique (TSA) et de déficience intellectuelle (DI), b) TSA graves sans épilepsie, c) DI graves sans épilepsie et d) schizophrénie sans épilepsie. Des études récentes de génétique humaine à grande échelle ont notamment indiqué que les mutations du Nav1.2 sont parmi celles qui présentent la plus forte association avec les TSA. Il a été proposé que les mutations LICND induisent une réduction de la fonction de Nav1.2, mais les mécanismes reliant la réduction de la fonction aux phénotypes cliniques ne sont pas encore complètement compris. De plus, nous avons identifié un nouveau mécanisme pathologique pour les mutations LICND avec TSA sévère, conduisant à une perte plus importante de la fonction de Nav1.2. Il n'existe pas de traitement efficace pour le LICND et il n'y a pas de molécules disponibles pour augmenter la fonction de Nav1.2. Notre objectif est de : 1) développer et tester des stratégies pour contrer la réduction de la fonction de Nav1.2 (en ciblant également le nouveau mécanisme que nous avons identifié), qui pourraient être utilisés pour traiter les LICND sévères ; 2) étudier les mécanismes pathologiques et les effets des traitements in vitro, ex vivo et in vivo.
- Méthodes. Electrophysiologie avec cellules transfectées et tranches de cerveau (patch-clamp) et in vivo (vidéo-EEG, LFP), études comportementales, expériences pharmacologiques et administration de virus AAV ; utilisation d'un nouveau modèle de souris conditionnel que nous avons généré (qui porte une mutation humaine Nav1.2 causant le nouveau mécanisme pathologique que nous avons identifié); utilisation du système cre-lox (souris et injection stéréotaxique de virus) . Une nouvelle technique d'imagerie du sodium pour enregistrer optiquement les courants sodiques dans les tranches de cerveau sera utilisée en collaboration avec Marco Canepari (Université de Grenoble).

Contexte de travail

Notre groupe est expert dans l'étude de la physiopathologie des canaux ioniques et de l'excitabilité neuronale, et tous les outils et techniques sont disponibles. L'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire - IPMC - est un centre de recherche plurithématique en biologie du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et de l'Université Côte d'Azur (UCA). Il bénéficie de son implantation sur le site exceptionnel de Sophia Antipolis, 1ère technopole d'Europe : 2 500 entreprises, 10 000 étudiants et chercheurs, présence des principaux établissements français de recherche dans le domaine des sciences biologiques. Les 20 équipes de recherche de classe internationale bénéficient d'un environnement technologique de haut niveau en biologie moléculaire et cellulaire, imagerie, cytométrie, analyse des biomolécules, électrophysiologie, génomique fonctionnelle et biologie intégrative. La personne retenue sera intégrée à l'équipe du Dr. Massimo MANTEGAZZA (Physiopathologie des canaux Na+ et de l'excitabilité neuronale) composée de chercheurs, enseignants-chercheurs et techniciens.

– Mantegazza M., Cestèle S and Catterall W.A. (2021) Sodium Channelopathies of Skeletal Muscle and Brain. Physiological Reviews. https://doi.org/10.1152/physrev.00025.2020
– Chever O. et al. (2020) GABAergic neurons and NaV1.1 channel hyperactivity: a novel neocortex-specific mechanism of Cortical Spreading Depression. bioRxiv 2020.03.14.991158; Preprint. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.991158
– Lena I. and Mantegazza M. (2019) Nav1.2 haploinsufficiency in Scn2a knock-out mice causes an autistic-like phenotype attenuated with age. Scientific Reports 9(1):12886. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49392-7
– Salgueiro-Pereira et al. (2019) A two-hit story: seizures and genetic mutation interaction sets phenotype severity in SCN1A epilepsies. Neurobiology of Disease 125:31-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30659983
– Terragni B. et al. (2018) Post-translational dysfunctions in channelopathies of the nervous system. Neuropharmacology 132:31-42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28571716
– Mantegazza M. et al. (2010) Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurology. 9(4):413-424. Review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20298965

Contraintes et risques

Pas de contraintes.
Risques biologiques et chimiques

Informations complémentaires

Joindre un CV + les noms, prénoms et contacts de deux références.

On en parle sur Twitter !