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H/F PhD position PROTAC Epigenetics IBMM-IRCM Montpellier

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : mercredi 25 mai 2022

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Informations générales

Référence : UMR5247-MARLOP-003
Lieu de travail : MONTPELLIER
Date de publication : mercredi 4 mai 2022
Nom du responsable scientifique : Marie Lopez
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Les méthyltransférases d'ADN (DNMT), sont des cibles épigénétiques anticancéreuses. Dans le myélome multiple (MM), ces cibles ont également été identifiées comme impliquées dans le développement de mécanismes de résistance. Deux composés nucléosidiques inhibiteurs de DNMT sont actuellement utilisés comme traitement anticancéreux mais principalement en combinaison en raison de leur forte toxicité liée à leur incorporation dans l'ADN. Par ailleurs, ces composés sont inefficaces pour lutter contre les phénomènes de résistance.
Dans ce contexte, l'objectif de ce projet est de développer une nouvelle stratégie pour améliorer l'efficacité des inhibiteurs de DNMT (DNMTi) non nucléosidiques en utilisant la stratégie des chimères induisant la protéolyse ("protein targeting chimera" (PROTAC)). Au-delà du ciblage direct de l'enzyme, cette stratégie conduit à la dégradation de la cible par le protéasome et n'a, à ce jour, jamais été appliquée au ciblage des DNMT.
Les principaux objectifs de ce projet sont : 1) la synthèse des DNMTi fonctionnalisés en se basant sur les inhibiteurs non nucléosidiques identifiés dans notre groupe ; 2) la synthèse des PROTAC-DNMT en utilisant des ligands de ligase E3 fonctionnalisés et des bras espaceurs appropriés ; 3) l'évaluation de l'efficacité des PROTAC-DNMT grâce à des essais d'interaction protéines/ligands et 4) l'étude de l'efficacité de ces composés dans des lignées cellulaires dérivées de patients atteints du MM et dans les lignées primaires en mesurant la viabilité cellulaire, le niveau de méthylation et d'expression des gènes sous contrôle de la méthylation et la capacité des composés à réinduire la sensibilité aux agents anticancéreux.

Contexte de travail

Financement : 80 PRIME 2022 de la MITI du CNRS, financement CNRS pour 3 ans
Début du projet : 1er octobre 2022
Collaboration : IBMM (Dr Marie Lopez), pour la synthèse des composés et les mesures d'interactions / IGH (Dr Jérôme Moreaux) pour l'évaluation des composes dans les lignées cellulaires et les échantillons de patients.

Contraintes et risques

Les candidats doivent être titulaires d'un master en chimie organique et avoir d'excellentes compétences et une expérience significative en synthèse organique multi-étapes et caractérisation de composés organiques. Ils doivent avoir des connaissances en biochimie/biologie et un fort intérêt avec idéalement une expérience pour les projets à l'interface chimie/biochimie/biologie.
Les candidats doivent être très motivés et volontaires, capable d'appréhender rapidement de nouveaux projets et être force de propositions. Ils doivent avoir de très bonnes capacités organisationnelles pour gérer ce projet multidisciplinaire de manière indépendante tout en étant capable de se remettre en question et d'initier des discussions scientifiques.
Français ou anglais courant est requis.

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