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Position de thèse (H/F) en phosphoprotéomique/bioinformatique pour l'analyse détaillée des réseaux de signalisation des lectines de type C exprimées par les macrophages

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Informations générales

Référence : UMR5089-ANNGON-002
Lieu de travail : TOULOUSE
Date de publication : mardi 10 septembre 2019
Nom du responsable scientifique : Anne Gonzalez de Peredo/ Yoann Rombouts
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 novembre 2019
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

L'immunité innée contre les maladies infectieuses dépend de tout un ensemble de récepteurs exprimés à la surface des macrophages et d'autres cellules immunitaires, qui sont capables de reconnaître des motifs moléculaires particuliers présents sur les pathogènes. Les lectines de type C (C-type lectin receptors, CLRs) constituent une famille de récepteurs de ce type, et elles peuvent être classées en fonction de la nature de leur domaine de signalisation intracellulaire, possédant des propriétés activatrices ou inhibitrices. Cependant, les voies de signalisation et les réponses déclenchées par les différents CLRs possédant un motif canonique donné sont très variables, et peuvent dépendre de plusieurs facteurs comme la séquence en acide aminés des récepteurs, mais aussi leur état de multimérisation, la formation d'hétéro-complexes, ou l'affinité du ligand provoquant la stimulation. Les mécanismes moléculaires responsables de ces événements de signalisation et la façon dont ils peuvent être modulés sont encore très mal connus.
La phosphoprotéomique a émergé au cours de la dernière décennie comme une approche de choix pour caractériser à grande échelle et sans a priori les cascades de phosphorylation associées aux voies de signalisation dans les systèmes biologiques. Les avancées technologiques récentes en spectrométrie de masse permettent à présent de cartographier de façon détaillée ces réseaux de signalisation, avec une grande sensibilité et de façon quantitative. Il devient ainsi possible de caractériser de façon extensive non seulement le phosphoprotéome cellulaire à l'état basal, mais aussi d'analyser sa dynamique après stimulation des cellules, et de comparer plusieurs conditions de stimulation. Ces analyses sont réalisées sur des spectromètres de masse à haute vitesse de séquençage, générant un ensemble de fichiers bruts qui doit être traité avec des outils bioinformatiques dédiés. Les jeux de données doivent ensuite être soumis à l'analyse statistique puis traités de façon à en extraire l'information biologique, reconstruire les réseaux de signalisation, les cinétiques, les relations kinase-substrats, et réaliser l'annotation fonctionnelle des molécules identifiées.
Le but de ce projet de thèse est d'analyser en détail les voies de signalisation déclenchées lors de la stimulation des différents CLRs exprimés par les macrophages, en utilisant des approches de phosphoprotéomique à haut-débit, et d'étudier les facteurs qui peuvent moduler ces mécanismes de signalisation et influencer la réponse inflammatoire finale. Le projet comprendra donc une phase de préparation biochimique et d'analyse protéomique par spectrométrie de masse sur des instruments de dernière génération. Une part importante du projet sera également consacrée à l'analyse bioinformatique des données. Ces études permettront d'améliorer les connaissances actuelles sur les CLRs et leur rôle dans l'initiation et la régulation de l'immunitée et de l'inflammation. Ils conduiront à l'identification de nouvelles molécules de signalisation qui seront étudiées dans des modèles de macrophages pour mieux caractériser leur fonction.

Contexte de travail

Ce projet sera réalisé en collaboration entre l'équipe d'immunologie et de biologie des maladies infectieuses dirigée par le Dr O. Neyrolles, et l'équipe de protéomique dirigée par le Dr O. Schiltz à l'IPBS. L'équipe d'O. Neyrolles travaille depuis de nombreuses années dans le domaine des interactions hôte-pathogène et de la réponse immunitaire contre M. tuberculosis. L'étudiant bénéficiera donc d'un soutien scientifique important en ce qui concerne la biologie infectieuse et l'immunité innée. Il sera encadré dans cette équipe par le Dr Y. Rombouts, un glycobiologiste travaillant actuellement sur les CLRs et la biologie des macrophages dans le contexte de la tuberculose. La partie analytique du projet sera réalisée dans l'équipe de protéomique, sous la direction du Dr A. Gonzalez de Peredo pour l'analyse phosphoprotéomique. L'équipe possède une expertise avancée en spectrométrie de masse et analyse des protéines, et est équipée de spectromètres de masse de dernière génération à haute vitesse de séquençage. Elle est également impliquée dans le développement de nouveaux logiciels pour la protéomique et offrira un environnement très favorable pour le traitement des données et la mise en place de nouvelles méthodes bioinformatiques.

Contraintes et risques

Aucune

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