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Caractérisation structurale du transporteur de multiples drogues BmrA par Cryo-EM. (H/F)

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Informations générales

Référence : UMR5086-VINCHA-002
Lieu de travail : LYON 07
Date de publication : lundi 2 septembre 2019
Nom du responsable scientifique : Vincent Chaptal / Pierre Falson
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 novembre 2019
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Contexte scientifique :
La résistance à de multiples médicaments est un problème majeur de santé publique, synonyme d'une maladie intraitable ayant des conséquences létales. Parmi les mécanismes menant à cette résistance, l'efflux des médicaments à travers la membrane plasmique est un mécanisme ubiquitaire qui réduit efficacement la concentration de l'agent cytotoxique sous son seuil de toxicité, et protège ainsi la cellule contre des xénobiotiques. BmrA est une de ces pompes d'efflux. Elle appartient à la superfamille des transporteurs ABC, utilisant l'énergie de fixation et d'hydrolyse de l'ATP pour effluer ses substrats. BmrA reconnais de nombreuses molécules non-apparentées, ce qui lui permet le transport de beaucoup de molécules toxiques et ainsi de conférer le phénotype de multi-résistance. L'expression d'un seul transporteur peut ainsi protéger la cellule contre un grand nombre de xénobiotiques et conférer un avantage évolutif.
L'équipe “Drug Resistance & Membrane Proteins” étudie BmrA depuis de nombreuses années et a récemment réussi à résoudre sa structure 3D par cristallographie et Cryo-EM. Ces structures apportent un œil nouveau sur la manière dont la résistance à de multiples drogues se passe. Pour bien appréhender le mécanisme de transport, il est nécessaire d'avoir plus de structures, et en présence ou absence de ligands. Ce Doctorat fait partie du projet ANR BIOTIFLUX financé pour 3 ans pour 4 équipes, pour étudier BmrA d'un point de vue biochimique, structural et dynamique.

Contexte de travail

Description du Doctorat :
L'équipe travaille déjà sur des conformations différentes de la protéine, sur lesquelles le/la candidat(e) travaillera directement pour construire et affiner la structure.
Le/la candidat(e) sera en charge de produire et purifier BmrA en suivant des procédures bien établies, ainsi qu'en explorant de nouvelles conditions. Il/elle mettra en place la caractérisation structurale par rayons X ou Cryo-EM. L'équipe a des accès fréquents et facilités à des infrastructures de pointe pour les deux méthodes. Le/la candidat(e) acquerra et traitera les données structurales pour résoudre les structures et construire les modèles.
Des mesures biochimiques classiques seront réalisées pour mesurer la fixation de ligands et l'activité ATPase, en proche collaboration et partage des données avec la partie « caractérisation biochimique » du projet. Les données seront acquises en détergent et après reconstitution en environnements lipidiques.

Contraintes et risques

Compétences du candidat :
- Connaissances de la biochimie
- Compétences de purification des protéines membranaires
- Traitement des données n'est pas requis mais sera un plus. Volonté d'apprendre le traitement des données structurales absolument requis.
- Bon niveau d'Anglais
- Voyages aux synchrotrons et/ou centres de microscopies pour acquisition de données

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