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Doctorant en biologie moléculaire H/F

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Français - Anglais

Date Limite Candidature : mardi 12 juillet 2022

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Informations générales

Référence : UMR5077-BENALB-003
Lieu de travail : TOULOUSE
Date de publication : mardi 21 juin 2022
Nom du responsable scientifique : benjamin Albert
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Le ribosome eucaryote est constitué de deux sous-unités formées de 79 protéines ribosomales (RP) et de 4 ARN ribosomiques (ARNr)(1). La production de ribosomes commence par la synthèse d'un grand précurseur d'ARN ribosomique (pré-ARNr) par l'ARN polymérase I (ARNAPI). Environ 80 petites particules de ribonucléoprotéines nucléolaires (snoRNP) et 150 facteurs d'assemblage et de maturation (AMF) sont nécessaires pour convertir ce précurseur en un ribosome mature. Ce processus est initié lors de la transcription : le pré-ARNr naissant s'associe de manière co-transcriptionnelle avec les snoRNP et certains RP et AMF pour former des particules précurseurs appelées pré-ribosomes. Très tôt, de nombreux nucléotides des pré-ARNr sont chimiquement modifiés par deux familles de snoRNPs : les snoRNPs box C/D et box H/ACA, connus pour catalyser respectivement les méthylations du ribose et l'isomérisation des uridines en pseudouridines. Leurs composants snoARN s'apparient avec le pré-ARNr déplié au voisinage des nucléotides à modifier, guidant ainsi les modifications enzymatiques catalysées par l'une des protéines de base des snoRNP : la méthyltransférase Nop1/Fibrillarine dans les snoRNP à boîte C/D et la pseudouridine synthase Cbf5/Dyskerin dans les snoRNP H/ACA. Le repliement des ARNr est directement impacté par les modifications nucléotidiques puisque les méthylations du ribose et les pseudo-uridylations rigidifient le squelette de l'ARN (2). Quelques snoARN des deux familles (U3, U14, snR30 et snR10) ne fonctionnent pas comme guides de modification mais comme chaperons dans le repliement du pré-ARNr. Par conséquent, les snoRNP sont nécessaires à la fois pour les modifications des nucléotides et pour le repliement approprié du pré-ARNr, deux aspects essentiels de la maturation de ce précurseur en ARNr fonctionnels 18S, 5,8S et 25S.
La chronologie de l'assemblage des snoRNP et des AMF avec le transcrit naissant est cruciale pour obtenir un repliement et un traitement appropriés de l'ARNr. Compte tenu de leur importance dans les tout premiers stades, la plupart des snoRNP devraient interagir avec le pré-ARNr déplié avant le recrutement des AMF et des RP dans ces régions, et avant le repliement de l'ARNr. Ce processus est très efficace puisque plus de 90 % des nucléotides ciblés par les snoRNP C/D ou H/ACA sont modifiés dans les ARNr matures, comme le montrent les approches RiboMethSeq et HydraPsiSeq, respectivement (3,4). La façon dont le recrutement très précoce des différents snoRNP est réalisé est restée une énigme.
Nous proposons ici d'aborder une question très importante et jusqu'ici sans réponse concernant les premiers stades de la biogenèse des ribosomes chez les eucaryotes : quand et comment les snoRNP sont-ils recrutés sur le pré-ARNr naissant. Nous prévoyons que le recrutement et la dissociation efficaces des snoRNP dépendent non seulement de l'appariement de bases entre les snoARN et les ARNr, mais également d'un réseau d'interaction complexe entre les snoRNP, l'ARNAPI et le transcrit naissant.
Le principal défi de cette thèse sera de décrypter les mécanismes permettant le recrutement robuste de snoRNP au transcrit naissant d'ARNr.

Contexte de travail

La synthèse des ribosomes chez les eucaryotes est initiée par la transcription par l'ARN polymérase I d'un pré-ARN ribosomique (pré-ARNr), précurseur commun des ARN ribosomiques (ARNr) matures 18S, 5.8S et 25S/28S. Ce pré-ARNr s'associe de manière co-transcriptionnelle avec des protéines ribosomiques, des petites particules ribonucléoprotéiques (snoRNP) et des protéines dites « non ribosomiques » pour générer une particule pré-ribosomique naissante. Celle-ci est scindée en particules pré-40S et pré-60S qui subissent ensuite des processus de maturation indépendants dans le noyau puis le cytoplasme. Au sein de cette succession de particules pré-ribosomiques, les pré-ARNr sont modifiés chimiquement et progressivement digérés par des endo- et exoribonucléases pour libérer les ARNr matures. Des centaines de snoRNP et plus de 200 protéines non-ribosomiques sont impliquées dans la synthèse des ribosomes chez les eucaryotes. Les fonctions de la majorité de ces co-facteurs, dont beaucoup sont des enzymes, restent mal comprises à ce jour. Le but de notre recherche est de comprendre les fonctions moléculaires précises et les modes de régulation de plusieurs protéines non ribosomiques clefs, en particulier des enzymes, impliquées dans les étapes co- et post-transcriptionnelles de la synthèse des ribosomes.

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