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CDD Chercheur en biologie computationnelle / biologie des réseaux / biologie (H/F)

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : mercredi 5 octobre 2022

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Informations générales

Référence : UMR7271-VIVROS-035
Lieu de travail : SOPHIA ANTIPOLIS
Date de publication : mercredi 14 septembre 2022
Type de contrat : CDD Scientifique
Durée du contrat : 21 mois
Date d'embauche prévue : 1 janvier 2023
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : Entre 2833.40 € et 4033.62 € pour une expérience entre 0 et 7 ans
Niveau d'études souhaité : Doctorat
Expérience souhaitée : 1 à 4 années

Missions

Un poste de chercheur sur un contrat de 21 mois est disponible dans l'équipe SPARKS du laboratoire I3S, CNRS_Université Côte d'Azur, France.
Les recherches en bio-informatique menées dans l'équipe portent sur l'utilisation d'approches provenant de l'informatique théorique pour concevoir et analyser des modèles qualitatifs de réseaux de régulation biologiques complexes. Les méthodes mises en place ont permis de développer une approche incrémentale de développement de modèles, ouvrant la voie au développement de modèles de grande taille.

Dans le cadre d'un projet visant à développer un nouveau test pour détecter et quantifier le risque de carcinogènes non génotoxiques (NGTxC), nous prévoyons d'adopter une approche holistique pour mieux comprendre les processus à l'œuvre à l'échelle du système biologique. En intégrant des données publiques et les données de génomique générées par le laboratoire de biologie avec lequel nous collaborons, nous modéliserons les données sous la forme de réseaux. En biologie des systèmes, un réseau met en correspondance des entités moléculaires (par exemple, des gènes, des transcrits, des protéines) via leurs interconnexions fonctionnelles. Cette modélisation, prenant en compte les composants individuels et leurs interactions, nous permettra d'identifier des sous-parties des réseaux particulièrement actives dans les dérégulations provoquées par les NGTxC. Puisque les voies de proliférations cellulaires jouent un rôle dans la génotoxicité, nous allons concevoir un modèle discret de la régulation des processus de prolifération en suivant le formalisme de R. Thomas [1]. La mise en correspondance entre d'une part le réseau de régulation construit et d'autre part les modules extraits des données générées dans ce projet permettra de mieux sélectionner les groupes de gènes les plus caractéristiques de la toxicité non génotoxique, puisque possiblement relié à des régulations de processus de prolifération.

Activités

L'objectif est de construire un premier modèle de la régulation des processus de prolifération en utilisant une formalisation avec multiplexe de la théorie de R. Thomas. Il s'agit en premier lieu d'inventorier le grand nombre de connaissances disponibles dans les très nombreuses publications. Un tel modèle ne peut être fait qu'en étroite collaboration avec des experts biologistes du domaine et avec de solides connaissances en méthodes formelles. Pour cela, la personne recrutée aura un profil de bio-informaticien.ne avec une majeur en biologie et une bonne connaissance de la modélisation formelle des réseaux de régulation. Ce profil lui permettra d'abstraire les éléments clés.

Le cycle cellulaire a donné lieu à pléthore de modèles; de nombreuses régulations ont été identifiées et forment un système complexe dans lequel les interactions s'entremêlent. Il s'agit donc d'élucider, à un niveau très intégré, les événements principaux qui conduisent à altérer les processus liés à la prolifération et de recenser les dérèglements potentiels du cycle cellulaire pouvant éventuellement faire entrer la cellule dans une voie oncogénique. L'équipe de l'I3S a une large expérience dans la modélisation qualitative de systèmes biologiques [2-8] (réseaux génétique, régulation du métabolisme, cycle cellulaire, horloge circadienne...) et, pour faire face au problème de l'identification des paramètres, inhérent à la modélisation, l'équipe a développé une méthodologie fondée sur la logique formelle ainsi que les outils associés (totembionet : https://gitlab.com/totembionet/totembionet/) pour aider cette étape critique [2,6,7]. Ainsi, pour la construction du modèle, nous serons amenés à utiliser des techniques et méthodes provenant de l'informatique fondamentale et de l'IA symbolique (logique de Hoare, logique temporelle, model checking).
Trois étapes peuvent être recensées :
1. Modélisation des connaissances sur la régulation des processus de prolifération, construction du graphe d'interaction associé (bibliographie, abstraction, lien entre les voies identifiées et les objectifs du projet…)
2. Détermination des paramètres cinétiques du modèle, en utilisant des informations biochimiques et biologiques, traduites soit directement en paramètres, soit en propriétés comportementales exprimées formellement dans une logique temporelle. Cette étape peut éventuellement amener à des modifications du graphe de régulation.
3. Validation du modèle en le confrontant à des connaissances sur des systèmes altérés, ce qui suppose leur formalisation préalables.
En fonction de la complexité du modèle, on pourra se focaliser sur un modèle simplifié de cette régulation. On se focalisera sur les régulations qui ont le plus de chance d'être impliquées dans la réponse aux molécules cytotoxiques non génotoxiques. La puissance de l'IA symbolique permettra de déterminer l'ensemble des règles de coopération ou concurrence des différents processus mis en jeu pour éventuellement mener le tissu vers une hyperplasie / dysplasie.

Compétences

- Doctorat en biologie des systèmes.
- Une maîtrise de la modélisation discrète serait fortement appréciée.
- Maîtrise des concepts de l'IA symbolique (et plus particulièrement logique de Hoare, logique temporelle, model checking).
- Des connaissances solides en biologie, y compris sur les voies de prolifération.
- Capacité à penser et à travailler de manière indépendante, à fixer des objectifs et à respecter les délais.
- Anglais scientifique.
- Bonnes capacités d'intégration, de communication et de rédaction.
- Volonté de travailler dans un environnement multidisciplinaire, de partager ses compétences et ses idées.

Contexte de travail

Situé dans la technopole de Sophia Antipolis, le laboratoire I3S (Informatique, Signaux et Systèmes de Sophia Antipolis - CNRS UMR 7271) emploie 230 personnes, dont une centaine de chercheurs et enseignants-chercheurs et environ 80 doctorants. L'équipe SPARKS (Scalable and Pervasive softwARe and Knowledge Systems) est la plus grande équipe de l'I3S avec un effectif de 104 personnes, dont 44 permanents.
L'équipe étudie l'organisation, la représentation et le traitement distribué des connaissances, ainsi que leur extraction à partir des données et leur formalisation sémantique, avec un accent particulier sur le passage à l'échelle et sur la conception de systèmes logiciels adaptatifs centrés sur la connaissance et sur l'humain. L'équipe est structurée autour de quatre thèmes : « extraction de connaissances et apprentissage », « formalisation et raisonnement entre utilisateurs et modèles », « systèmes logiciels évolutifs », et pour ce qui nous concerne « informatique et biologie » (extraction de connaissances, modélisation et simulation de systèmes biologiques dynamiques, preuves formelles du comportement des systèmes biologiques et raisonnement assisté par ordinateur basé sur des modèles).
Les travaux seront menés dans le cadre du projet NewgenTOXiv financé par le 4ème Programme d'Investissement d'Avenir du gouvernement français. Le projet implique 3 laboratoires de recherche publics (I3S, IPMC et ICN) et deux entreprises industrielles (ImmunoSearch et MyDataModels).

Références :
[1] R. Thomas, Regulatory networks seen as asynchronous automata: a logical description, J. Theoret. Biol. 153 (1991) 1–23.
[2] G. Bernot, J.-P. Comet, A. Richard, J. Guespin. Application of Formal Methods to Biological Regulatory Networks: Extending Thomas' Asynchronous Logical Approach with Temporal Logic. J.T.B.. 229(3):339-347, 2004.
[3] Z. Khalis, J.-P. Comet, A. Richard, G. Bernot. The SMBioNet Method for Discovering Models of Gene Regulatory Networks. Genes, Genomes and Genomics. 3(special issue 1):15-22, 2009.
[4] J. Behaegel, J.-P. Comet, G. Bernot, E. Cornillon, F. Delaunay. A hybrid model of cell cycle in mammals. J. of Bioinformatics and Computational Biology. 14(1):1640001 [17 pp.], 2016.
[5] R. Khoodeeram, G. Bernot, J.-Y. Trosset, An Ockham Razor model of energy metabolism . Book chapter in Proc. of the Thematic Research School on Advances in Systems and Synthetic Biology, EDP Science pub., p.81-101, ISBN: 978-2-7598-2116-7 , 2017.
[6] G. Bernot, J.-P. Comet, Z. Khalis, A. Richard, O.F. Roux. A Genetically Modified Hoare Logic. T.C.S. 765:145-157, 2019.
[7] D. Boyenval, G. Bernot, H. Collavizza, J.-P. Comet. What is a cell cycle checkpoint? The TotemBioNet answer, the 18th International Conference on Computational Methods in Systems Biology (CMSB). September 23-25, 2020, LNCS. vol. 12314 p. 362-372, 2020.
[8] L. Gibart, H. Collavizza, J.-P. Comet. Greening R. Thomas' Framework with Environment Variables: a Divide and Conquer Approach, CMSB 2021 : 19th International Conference on Computational Methods in Systems Biology (CMSB), LNBI. vol. 12881 p. 36-56, 2021.

Contraintes et risques

Le règlement intérieur du laboratoire I3S s'applique. De plus le projet est soumis à évaluations intermédiaires.

Informations complémentaires

Les candidatures doivent comprendre :
- une lettre de motivation, indiquant votre parcours scientifique et vos intérêts en matière de recherche,
- un CV détaillé avec une liste de publications,
- 2-3 références (nom, institution, e-mail, numéro de téléphone, et relation avec le candidat).
Pour plus d'information, vous pouvez contacter Jean-Paul Comet (jean-paul.comet@univ-cotedazur.fr) et Gilles Bernot (gilles.bernot@univ-cotedazur.fr)

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